La creación de la Real Chancillería formó parte del programa administrativo llevado a cabo en Granada tras su conquista, convirtiéndola en la ciudad con mayor concentración de instituciones ligadas a la monarquía hispana durante el gobierno de los Reyes Católicos y el emperador Carlos.

Se estableció en el año 1505, después de que la Audiencia Real de Castilla fuese dividida en dos chancillerías. En este edificio se trataban los asuntos de la mitad sur peninsular. La fachada manierista fue trazada por Francisco del Castillo en el año 1587 y es una gran aportación a la arquitectura pública durante el reinado de Felipe II.

En su interior destaca el patio clasicista que data aproximadamente del año 1540, y el programa iconográfico humanista de la escalera principal.

En la actualidad, el Tribunal Superior de Justicia de Andalucía tiene su sede en este edificio.