Este edificio es obra de Melchor Arroyo, Martín de Bolívar, Enrique Egas y Pedro de Mena. Los trabajos comenzaron en el año 1511 por orden del Rey Católico, de ahí el origen de su nombre. El edificio formaba parte del programa de equipamientos públicos emprendido por la Corona tras la Toma de Granada, entendiendo la asistencia como una de las tareas propias del Estado.

Su planta consiste en una cruz griega inscrita en un cuadrado y cuatro pisos de altura. El crucero está coronado por un cimborrio corona. Esta organización obedecía a los criterios médicos más avanzados sobre el cuidado de enfermos. La portada es posterior, del año 1632, y una de las más grandiosas de la ciudad.